靶向治疗癫痫有戏了 科学家“看清”疾病关键蛋白

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  人体细胞内钾、钠、氯的离子浓度失衡,会原应高血压、抑郁、癫痫等一系列疾病。在细胞膜上,有一类被称为阳离子-氯离子共转运蛋白的蛋白质,它们就像是一一两个多个门户,专门负责调控人体细胞内外的离子浓度。

  长期以来,原应缺乏精确的形态学 信息,让我们都 对类式膜蛋白的工作机理认识非常有限。日前天津大学生命科学是院青年教师刘斯与企业企业媒体合作首次解蒸发人源钾-氯共转运蛋白(KCC1)的高分辨形态学 ,提出了钾-氯共转运机理,为癫痫等相关疾病治疗和药物设计提供了新的视角。刘斯以第一作者身份在顶级学术期刊《科学》上发表了相关论文。

  转运蛋白突变能引发癫痫

  癫痫俗称“羊角风”或“羊癫风”,是大脑神经元突发性异常放电,原应短暂的大脑功能障碍的有五种慢性疾病。癫痫病因简化多样,包括遗传因素、脑部疾病、全身或系统性疾病等。其中遗传因素是原应癫痫尤其是特发性癫痫的重要原应。分子遗传学研究发现,一帕累托图遗传性癫痫的分子机制为细胞离子通道或相关分子的形态学 或功能改变。

  活体细胞不停地进行新陈代谢活动,就需要不断地与符近环境进行物质交换,而细胞膜上的离子通道或转运蛋白等离子运输蛋白也不我很多物质交换的重要途径。让我们都 原应知道,大多数对生命具有重要意义的物质有的是水溶性的,如各种离子、糖类等,它们需要进入细胞,而生命活动中产生的水溶性废物也要背叛细胞,哪几种过程都需要离子运输蛋白。其中,转运蛋白趋于稳定细胞膜上,可以介导水溶性小分子的跨膜运输。

  “在神经胶质细胞和外周神经系统神经元中,阳离子-氯离子共转运蛋白的作用尤为重要,它们把守着细胞的门户,专门负责调控人体细胞内外的离子浓度,利用细胞膜内外两侧的钾离子浓度梯度将细胞内的钾-氯共转运至细胞外,对于维持细胞的电离平衡,保障生物细胞活性至关重要。”刘斯介绍说,近年来的遗传和心化研究表明,在人类神经系统中,钾氯共转运蛋白突变,会显著影响其向细胞外转运氯离子的活性,进而引发癫痫等疾病。

  钾-氯共转运蛋白很多重要的生理功能,也使它成为临床上治疗癫痫等疾病的药物靶点。了解KCC1蛋白的精确形态学 信息,将能够基于该形态学 开展药物研发,从而为临床上治疗相关疾病提供精准的数据支持。

  捕捉“冰冻”蛋白让其形态学 一目了然

  要想解析KCC1的蛋白精确形态学 ,就要先“捕捉”到很多蛋白的“样子”。据了解,单颗粒冷冻电镜技术是时下最先进的蛋白形态学 解析技术,其解析形态学 的法子是通过用电子显微镜对冷冻固定在玻璃态冰中的生物大分子进行成像,怎么让用计算机对所摄取的生物大分子图像进行外理和计算,进而重构出生物大分子的三维形态学 。刘斯解释说,很多技术应用的核心操作也不我样品冷冻、冷冻成像和三维重构,简单来说也不我要对被观测的蛋白溶液进行“速冻”,怎么让对冻结在溶液中数以万计的蛋白进行“拍照”,再对海量的平面照片进行大规模运算外理,形成三维立体的密度图。

  当好“摄影师”对于科研人员来说从不轻松,KCC1的分子量非常小,怎么让胞内区形态学 域状况不固定。刘斯等人将表达KCC1蛋白的基因寄邮邮寄包裹 单在杆状病毒中,用哺乳动物细胞过量表达。为了得到均一性良好的KCC1,对去垢剂的种类也进行了筛选,最终获取到高纯度的人源KCC1蛋白样品。

  不仅这麼,要想分蒸发蛋白的三维形态学 ,需要保证被拍摄蛋白可以具有正常蛋白形态学 。“为了获得最接近生理状况下的KCC1蛋白,让我们都 将蛋白构建到纳米盘(模拟细胞膜的脂双分子层)上。”刘斯说,蛋白溶液样品被滴入前一天 准备好的“网”中,再将“网”倒入液态乙烷中“速冻”。每个网格里都聚集着数百个中空孔,蛋白颗粒就被冻结在其中。

  最终,刘斯与课题组依托单颗粒冷冻电镜技术,成功解蒸发3买车人源KCC1的原子分辨率形态学 ,发现KCC1是以二聚体的形式趋于稳定,并阐释了该转运蛋白以1∶1的比例同時 、同向转运钾离子和氯离子的机理,提出了KCC1共转运钾离子和氯离子的模型。此项研究成果对研发以阳离子-氯离子共转运蛋白为靶点的癫痫病治疗药物,具有巨大的现实意义和应用价值。(赵习钧)

[ 责编:蔡琳 ]

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